Vũ Công Khanh sinh ngày 1 tháng 4 năm 1954 tại Hà Nội trong một gia đình công giáo. Khi còn rất nhỏ, Vũ Khanh đã theo gia đình di cư vào Sài Gòn, vì vậy ông hầu như không có bất kỳ ký ức gì về quê nhà Hà Nội khi đó. Tại Sài Gòn, gia đình Vũ Khanh có một đại lý xe máy khu ngã 4 Ông Tạ, trên đường Thoại Ngọc Hầu. Lúc nhỏ, Vũ Khanh theo học tại trường công giáo trung tiểu học Thánh Thomas ở số 190 đường Trương Minh Ký tỉnh Gia Định, nằm bên cạnh giáo xứ Đa Minh.

Khi vào trung học, Vũ Khanh được cho theo học tại trường Nguyễn Bá Tòng, đây cũng là một trường tư thục công giáo nổi tiếng ở Sài Gòn thời đó nằm trên đường Bùi Chu. Sau 1975, tên đường và tên trường cùng được đổi thành Bùi Thị Xuân.

Trong đại gia đình đông đúc với tận 11 người con, Vũ Khanh là con út và cũng là người duy nhất trong gia đình đam mê nghệ thuật. Sau khi tốt nghiệp trung học, Vũ Khanh theo học khoá đầu tiên ngành Kịch Nghệ tại trường Quốc Gia Âm Nhạc & Kịch Nghệ Sài Gòn, cùng khoá với nữ ca sĩ Sơn Ca, tuy nhiên, Sơn Ca chỉ học nửa chừng rồi chuyển qua học Âm nhạc Tây Phương, còn Vũ Khanh dù đam mê âm nhạc nhưng phần vì kinh tế khó khăn, phần vì không được sự ủng hộ của gia đình, vẫn tiếp tục theo học Kịch Nghệ và tốt nghiệp xuất sắc với bằng thủ khoa.

Sau năm 1975, Vũ Khanh cùng cha vượt biên sang Mỹ. Việc đầu tiên của ông khi đến Mỹ là đăng ký các lớp học, rồi thi vào học tại nghành Điện Toán trường Đại học San Jose. Ngoài thời gian học, Vũ Khanh tích cực tham gia hoạt động ca hát. Thời gian đầu, Vũ Khanh đi hát tại các tiệm ăn, quán cafe,… Có khi Vũ Khanh vừa hát, vừa làm MC, vừa phụ bưng bê bàn ghế, điều chỉnh âm thanh, làm nhiều việc lặt vặt phụ chủ tiệm. Năm 1978, lần đầu tiên Vũ Khanh có dịp trình diễn ca khúc Cô Hàng Nước tại một chương trình ca nhạc tổ chức trong khuôn viên trường đại học nơi ông đang theo học và nhận được sự ủng hộ nhiệt tình của khoảng 5.000 khán giả có mặt khi đó.

Trong một lần tình cờ, tiếng hát Vũ Khanh lọt vào đôi tai thẩm âm tinh tường của nhạc sĩ Anh Bằng và ngay lập tức được nhạc sĩ này hát ca khúc Nỗi Lòng Người Đi trong một cuốn băng hát chung với nhiều ca sĩ đã nổi tiếng, cũng từ đó, tên tuổi và giọng hát của Vũ Khanh bắt đầu toả sáng ở hải ngoại. Năm 1982, sau khi lấy bằng tốt nghiệp đại học, Vũ Khanh bắt đầu dấn thân sâu hơn vào con đường âm nhạc. Sau thành công với ca khúc Nỗi Lòng Người Đi của nhạc sĩ Anh Bằng, trung tâm Làng Văn đã tìm đến và mời Vũ Khanh thu thanh, phát hành cuốn băng riêng đầu tiên của ông là Cây Đàn Bỏ Quên và đã đạt được thành công lớn.

Thập niên 1980 – 1990 đánh dấu những thành công rực rỡ của tiếng hát Vũ Khanh. Một loạt các ca khúc nổi tiếng đã từng gắn bó với các ca sĩ nổi tiếng trước đó đã được Vũ Khanh trình diễn lại và nhanh chóng tạo được dấu ấn riêng, tiêu biểu là Cây Đàn Bỏ Quên, Chuyện Tình Buồn, Áo Lụa Hà Đông, Cô Láng Giềng… Bên cạnh đó thì nhiều sáng tác mới tại hải ngoại cũng đã được đóng dấu bằng giọng hát Vũ Khanh như Tiễn Đưa (Lê Đức Long), Anh Biết Em Đi Chẳng Trở Về (Anh Bằng)…

Từ đầu thập niên 1990, Vũ Khanh luôn là một tên tuổi được yêu thích tại các vũ trường và sân khấu ca nhạc tại Mỹ, Châu Âu, Châu Úc, Canada và cả Việt Nam sau này. Ông song ca với nhiều giọng ca nữ tên tuổi ở hải ngoại như Ý Lan, Thanh Lan,.. Trong đó, Ý Lan được coi là người bạn song ca ăn ý nhất của Vũ Khanh cả về giọng hát và cách trình diễn.

Đầu thập niên 2000, Vũ Khanh lơi dần các hoạt động âm nhạc, chuyển về Houston sinh sống và làm việc tại một văn phòng luật sư. Nguyên nhân là bởi nạn băng đĩa lậu hoành hành khiến cho nguồn thu nhập của các nghệ sĩ gặp nhiều khó khăn và sự bạc bẽo của nghề ca sĩ ở hải ngoại đằng sau ánh hào quang sân khấu. Năm 2012, lần đầu tiên Vũ Khanh trở về biểu diễn trong nước sau gần 40 năm xa quê hương.

Những năm gần đây, giống như nhiều nghệ sĩ hải ngoại khác, Vũ Khanh thỉnh thoảng trở về biểu diễn và làm giám khảo tại các chương trình âm nhạc trong nước. Vũ Khanh lần đầu cộng tác với Trung tâm Thúy Nga qua chương trình Paris By Night 120 – Còn Chút Gì Để Nhớ vào năm 2016, ông cộng tác Trung tâm Thúy Nga đến năm 2018. Ngày 3 tháng 3 năm 2022, một video collection mang tựa đề Best of Vũ Khanh – PBN Collection được đăng tải trên Youtube.